正史中周瑜死于疾病。根据《三国志》记载，周瑜曾向孙权谏言要严防刘备，并向孙权提出建议：今曹操新折衄，方忧在腹心，未能与将军连兵相事也。乞与奋威俱进取蜀，得蜀而并张鲁，因留奋威固守其地，好与马超结援。瑜还与将军据襄阳以蹙操，北方可图也。”孙权认为周瑜的策略很有可行性，并立即表示同意。周瑜很欣慰，准备赶回巴陵准备出征，却不料在途中偶染疾病，最后不治身亡，年仅36岁。
周瑜，三国时期吴国大都督，相传身形貌美，后世也对其赞誉颇多。历史上周瑜曾经和蜀国一起谋划赤壁之战，形成了三足鼎立的局面。小说《三国演义》中将周瑜刻画为没气度不容人的形象，实际上据史料记载，周瑜为人大度，也是有名的贤良之才。
在小说《三国演义》中，周瑜是被诸葛亮气死的。这也是为了美化蜀汉正统”势力的诸葛亮，贬化周瑜，突出戏剧性写的。小说中，诸葛亮三气周瑜，周瑜所有的计谋都被诸葛亮一一化解。并且在吴国太乔国老的胳膊肘往外拐”的态度下，周瑜被诸葛亮气的吐血身亡。周瑜曾在死前大喊：既生瑜，何生亮”。俨然被刻画成小气不容人的形象。