郑和出生于云南昆阳，原名叫马和。
据《故马公墓志铭》，郑和曾祖父伯颜，祖母与母亲，均称“温氏”。祖父、父亲之名则未载，以“哈只”代称，故父即“马哈只”。就此，学术界存在不同看法，存在“淡忘论”和“避讳论”等不同的解释。族人自称咸阳世家。
1371年（明洪武四年）9月23日，郑和出生于云南昆阳（今晋宁昆阳街道）宝山乡知代村，当时云南属于元朝（北元，国号：大元）。郑和有姐妹四人，为二子。据说，郑和祖父当过云南行省平章，父亲为世袭的滇阳侯，因此其幼时家境优渥。郑和喜欢听父亲和祖父讲坐大船看看各个国家的风土人情、看看各个国家的奇珍异兽，这打开了他的求知欲。
1381年明朝军队进攻云南时期，马和被明军副统帅蓝玉掠走至当时明朝首都南京。他被宫刑而成为宦官后被分配予燕王朱棣。靖难之役马和在河北郑州为燕王朱棣立下战功，永乐二年(1404年)，明成祖朱棣在南京御书“郑”字赐马和郑姓，以纪念战功，史称“郑和”。