蒙毅是被赵高陷害，最终被秦二世胡亥囚禁杀害。
蒙毅被害的起因是沙丘之变事件，秦始皇巡游会稽，行至沙丘之时病死，赵高很得胡亥的宠幸，想要立胡亥来继承帝位，又怨恨蒙毅前次依法惩治他而不帮助他，因而存有残害蒙毅之心。在胡亥成功继位后，听信赵高的谗言陷害，便派使者，捏造罪名，赐秦始皇长子公子扶苏和蒙恬蒙毅死罪。
蒙氏家族三代仕秦，攻城略地，出生入死，为秦始皇统一六国，立下汗马功劳。 蒙毅、蒙恬兄弟二人一文一武，蒙恬管军事在外统兵，蒙毅掌朝政在内辅佐秦始皇，官拜上卿。蒙毅深受秦始皇的亲近，外出陪秦始皇同乘一车，居内则侍从秦始皇左右。
早年赵高触法，蒙毅作廷尉，曾经判赵高死刑，赵高有才华，秦始皇不舍，于是赦免。但赵高从此仇恨蒙氏世族。