王卓然1893年5月24日出生在抚顺市城区莲岛湾村的一个普通农民家庭。1911年，他考入奉天两级师范。其间他参加了青年基督教会，先后结识了张学良、阎宝航、杜重远、卢广绩等东北进步人士并成为挚友。1919年秋，王卓然考入北平师范大学，两年后，毕业返回奉天任省教育厅视学。1923年秋，他获官费到美国纽约哥伦比亚大学留学深造。
王卓然为了使美国人民广泛地了解中国的历史和现状，他准备了介绍中国历史和日本侵华罪行的讲稿于假期在美国讲演，足迹遍及美国各地。1928年8月，王卓然回到奉天，刚主政的张学良聘他任东北大学教授、东三省保安总司令部咨议兼作自己子女的家庭教师。自此，王卓然逐渐成为张学良的得力助手。
“九一八事变”时，王卓然陪伴张学良在北平治病。9月27日，他与流亡进关的东北爱国人士高崇民、阎宝航、卢广绩等在北平成立了“东北民众抗日救国会”，被选为执行主任委员。救国会得到张学良的暗中支持，在东北民众抗日斗争中起到了重要的组织领导作用。救国会派车向忱、高鹏等人负责与东北抗日义勇军的联络，有力地指导了义勇军的对敌斗争。救国会成立不久，王卓然提议创办《覆巢》报(该报后改为《东方快报》)，他被任命为社长。该报以揭露日本军国主义侵华罪行、抨击国民党当局不抵抗政策、反映东北人民的意愿为主旨。
1937年“七七事变”发生，王卓然与东北抗日救亡总会的领导人相继到了重庆，他被选为国民参政会参政员。他站在抗日的立场上，呼吁国共合作，团结抗日，释放张学良将军。王卓然的提案得到了周恩来、董必武、邓颖超等共产党参政员的支持。
1945年8月，抗日战争胜利后，蒋介石欲发动内战，王卓然参加了由在渝的东北名流宁武、阎宝航等人成立的“东北政治建设协会”，呼吁停止内战、和平建设中国。他与阎宝航等人还常去曾家岩50号向周恩来请教。1946年5月4日，王卓然与许德珩等科技、文化界知名人士发起成立了“九三学社”，为和平民主的实现作进一步的努力。
1946年夏，内战终于爆发，王卓然见和平无望到日本从事贸易。新中国成立后，他捎信给周总理，请求回国工作。1951年5月，他历经磨难，毅然回到祖国的怀抱。王卓然回国后，用自己的大部分积蓄在京、津两市创办两所少年儿童科学教育馆和3所幼儿园，从事科普活动。周恩来总理亲自安排他到国务院参事室任参事，从事文字改革和科普工作。
王卓然于1975年去世。作家骆宾基在纪念他的书《王卓然史料集》中作了“爱国精神永存”的题词。这是对王卓然一生的高度评价。