有一种说法，据心理分析，认为这段时间接连发生几件令郑成功极为痛心的事件。家事国事天下事使他精神遭到严重打击。一是永历帝逃到缅甸，去年九月被吴三桂俘虏，南明皇帝蒙难的消息传到了台湾。二是他父亲郑芝龙和亲属11人在北京被清廷杀害。他曾经赋诗明志“最怜忠孝两难尽，每忆庭闱涕泗流”。噩耗传至，他中夜悲泣，“居常郁悒”。三是吕宋发生屠杀华侨事件。四是正当他患病时突然有人揭发其长子郑经与乳母陈氏通奸，郑成功大怒，下令斩郑经、陈氏和他们所生之子，以及郑经之母董氏。部将洪旭等大惊：“主母、小主，岂可杀乎！”认为是郑成功因患病导致下达了“乱命”，因此厦门、金门守将拒不奉命。得知金门、厦门诸将拒不执行他的命令，心里极端怨恨，病情急剧恶化。接二连三发生的忧伤、悲愤、抑郁、暴怒，使他精神崩溃，再也支持不住而死亡。另外还有一种说法，从郑成功临终前的异常状况，和郑氏集团内部的矛盾斗争背景看，郑成功可能是被人投毒谋害的。种种猜测，各有其理，孰是孰非，目前尚难定论。