1527年5月，罗马遭到德国皇帝军队的入侵，疯狂的劫掠引起了米开朗琪罗的惊慌，他十分担忧西斯廷小教堂的壁画和《摩西》等雕像的命运。
佛罗伦萨市民却已经举行起义，再次把梅迪契家族驱逐出去，重新竖起了共和国的旗帜。
克利门特七世与冤家罗马皇帝结成了同盟，开始进攻佛罗伦萨，企图恢复梅迪契家族的统治。
米开朗基罗受到佛罗伦萨起义军高涨的爱国热情的影响，在自由与民主的神圣旗帜下，他的热血在沸腾。
他试图摆脱愁苦沉闷的枷锁，以前所未有的热情去拥抱共和国每一天的浪漫早晨。
共和国执政者委派他雕刻一尊巨像，成为《大卫》的兄弟雕像。他选定了古希腊神话中的大力士参孙反抗非利士人统治的题材①，来象征佛罗伦萨反抗入侵者的坚强意志和无比勇威的精神。
随着局势的日益严峻，米开朗基罗也扔下了锤子，加入了保卫佛罗伦萨的行列。
1529年初，米开朗基罗被任命为佛罗伦萨城防工程总监，几个月后又担任了防卫将官（任期一年）。
他以一个艺术家的热情奔波在佛罗伦萨外围地区，并与当地防御工程专家、执政者商谈。
佛罗伦萨城墙的制高点圣米尼亚托钟楼，可以控制和观察敌军的进攻，因此修筑钟楼向两旁延伸的城墙引起了米开朗基罗的高度重视，并准备在这里安放更多的大炮。
但是却有人悄悄地告诉米开朗基罗：佛罗伦萨执政官坚决要求他离开这里。
显然，米开朗基罗的忠诚受到了恶毒的挑拨离间的威胁，大家都不信任他一个受到梅迪契家族庇护的艺术家会起来反抗“恩人”。
他竭力为自己辩白，并向佛罗伦萨新的执政官说出心里的怀疑：城防指挥官马拉特斯塔将军有叛变迹象。
谁知新来的执政官并不感谢他，反而狠狠地斥骂了米开朗基罗的胆怯和神经质的无端怀疑，并解除了他的职务。
这件事引起了米开朗基罗的极度悲伤，他习惯以艺术家的思维去看待残酷的现实生活，但得不到任何的同情，并已有流言说马拉特斯塔将军要陷害他。
如果说这些是克利门特七世手下人耍弄的一个小小计谋，只是想保全米开朗琪罗的艺术生命，那么这种猜测也并非没有根据。
1529年9月21日清晨，米开朗基罗在内衣里藏了不少的钱，在他的学生帮助下，从防卫最松的城门处逃离了佛罗伦萨。
两天后他出现在威尼斯，躲避了当地执政者迎接他的使者。他写信给法国国王在意大利代办艺术品的朋友，表示愿意去法国。
法国国王得知后立即发出邀请，并提出送给米开朗基罗丰厚的年薪和一幢房屋。但这封邀请信送到威尼斯时，惭愧的米开朗基罗已返回佛罗伦萨了。
佛罗伦萨的执政官曾下令：逃离者必须限期返回，否则以叛逆罪处置，没收财产。尽管米开朗基罗没有被公开列入逃离者的名单，但给了他一个最后期限。
米开朗基罗的朋友也在信中表示，“你一切的朋友异口同声地渴望你回来，为了保留你的生命，你的祖国，你的朋友，你的财产与你的荣誉，为了享受这一个你曾热烈地希望的新时代。”
11月20日，鼓起勇气的米开朗基罗返回佛罗伦萨，几天后执政官宣布给他的处分：3年内不准出席有关会议，罚款1500枚金币。
米开朗基罗以实际行动表明自己“毫不畏惧地等待战争的结局”，重新履行自己的职责和义务。
这时圣米尼亚托钟楼已成为敌军炮火轰击的重点目标，已有部分城墙被炸毁。
米开朗基罗想起了绘制壁画的底层覆盖物，如果钟楼外面也有厚厚的屏障物，那么敌军的铁石炮火威力将被严重削弱。
太阳升起来时，圣米尼亚托钟楼上出现了厚厚的保护层，那是几十床塞满羊毛的床垫用绳子悬挂着。惊奇不已的敌军还是架起了大炮，但事态的发展正如米开朗基罗所预料的。
他在致友人信中兴奋地说：“当教皇克利门特与西班牙军队联合围攻佛罗伦萨时，敌军的炮火被我安置在钟楼上的物件挡住了好长时间。一天夜里，我在墙底外部覆盖了羊毛袋；又一个晚上，我令人掘了陷坑，安埋火药，把敌军的断腿残臂一直轰到半空……”
“瞧，这是绘画的用途！它用来作战争的器械与工具；它用来使轰炸……
有适当的形式；它用来建造桥梁，创作云梯；它尤其用来构成要塞、炮垒和壕沟……”
他自己也不曾料想到平时积累的建筑与绘画、雕刻之间的美学理论，在这场保卫战中竟然会发挥出神奇般的作用。
1530年春天，佛罗伦萨保卫战进入了严峻的时期，阿尔诺河被敌军切断，食粮日益减少。夏季瘟疫的袭击，夺走了几千人的生命。
8月2日，马拉特斯塔将军果然叛变，10天之后佛罗伦萨保卫战以失败告终。原共和国执政成员有的逃走了，有的被绞死。
克利门特七世下令搜寻米开朗基罗，而且有谣传说米开朗基罗曾想毁掉梅迪契皇宫。
米开朗基罗却好像失踪了，有人曾最后一次看到他，那时他趴在佛罗伦萨大教堂的圆顶上，观察四周的战斗情况。